芯片�(shí)�(yàn)室(lab on a chip)也稱微全分析系�(tǒng),是指把生物和化�(xué)�(lǐng)域中所涉及的樣品制�、生物與化學(xué)反應(yīng)、分離檢�(cè)等基本操作單位集成或基本集成在一塊幾平方厘米的芯片上,用以完成不同的生物或化�(xué)反應(yīng)�(guò)程,并對(duì)其產(chǎn)物�(jìn)行分析的一種技�(shù)。它是通過(guò)分析化學(xué)、微�(jī)電加工(MEMS�、計(jì)算機(jī)、電子學(xué)、材料科�(xué)與生物學(xué)、醫(yī)�(xué)和工程學(xué)等交叉來(lái)�(shí)�(xiàn)化學(xué)分析檢測(cè)即實(shí)�(xiàn)從試樣處理到檢測(cè)的整體微型化、自�(dòng)�、集成化與便攜化這一目標(biāo)�
芯片�(shí)�(yàn)室或稱微全分析系�(tǒng)是由瑞士Ciba-Geigy 公司的Manz 與Widmer �1990 年提�。他們最初的想法是發(fā)展一種可能作為一�(gè)化學(xué)分析所需的全部部件和操作集成在一起的微型器件,強(qiáng)�(diào)“微”與“全�。所以把-TAS 看作是化�(xué)分析儀器的微型��1993 年Harrison 和Manz 等人在平板微芯片上實(shí)�(xiàn)了毛�(xì)管電泳與流動(dòng)注射分析,借電滲流�(shí)�(xiàn)了混合熒光染料樣品注入和成功電泳分離。但直到1997 年這段�(shí)間里該領(lǐng)域的�(fā)展前景并不十分明朗�1994 年始,美�(guó)橡樹(shù)嶺國(guó)家實(shí)�(yàn)室Ramsey 在Manz 的工作基�(chǔ)上發(fā)表了一系列論文,改�(jìn)了芯片毛�(xì)管電泳的�(jìn)樣方�,提高了其性能與實(shí)用�,引起了更廣泛的�(guān)�。在此形�(shì)之下,屆Lab-on-a-chip or TAS �(guó)際會(huì)議在荷蘭Enchede 舉行,起到了推廣微全分析系統(tǒng)的作��1995 年美�(guó)加州大學(xué)的Mathies � 在微流控芯片上實(shí)�(xiàn)了DNA 等速測(cè)�,微流控芯片的商�(yè)�(kāi)�(fā)�(jià)值開(kāi)始顯�(xiàn),而此�(shí)微陣列型的生物芯片已�(jìn)入實(shí)�(zhì)性的商品�(kāi)�(fā)階段。同�9 �,微流控芯片企業(yè)Caliper Technologies 公司在美�(guó)成立�1996 年Mathies 又將基因分析中有重要意義的聚合酶鏈反�(yīng)(PCR)擴(kuò)增與毛細(xì)管電泳集成在一�,展示了微全分析系統(tǒng)在生物醫(yī)�(xué)研究方面的巨大潛力。與此同�(shí),有�(guān)企業(yè)中的微流控芯片研究開(kāi)�(fā)工作也加緊�(jìn)行�1998 年之�,專利之�(zhàn)日益激烈,一些微流控芯片�(kāi)�(fā)企業(yè)紛紛與世界著名分析儀生產(chǎn)廠家合作,Agilent 與Caliper �(lián)合利用各自的技�(shù)�(yōu)�(shì)推出首臺(tái)這方面的分析儀器Bioanalyzer2100 及相�(yīng)的分析芯�,其它幾家廠商也于近年開(kāi)始將其產(chǎn)品推向市�(chǎng)。據(jù)不完全統(tǒng)�(jì),目前全世界已至少有30 多�(gè)重要的實(shí)�(yàn)室(包括MIT,Stanford 大學(xué)、加州大�(xué)柏史萊分校、美�(guó)橡樹(shù)嶺國(guó)家實(shí)�(yàn)室等)在從事這一�(lǐng)域的�(kāi)�(fā)和研��
然�,近年來(lái),國(guó)�(nèi)有多家大�(xué)和研究所的實(shí)�(yàn)室已�(kāi)始了這方面的研究。整體而言,這些院所所�(kāi)展的工作尚處在起步階�,多�(shù)是從毛細(xì)管電泳或流動(dòng)注射分析所得到的技�(shù)積累�(zhuǎn)移至芯片平臺(tái)上�(jìn)行研究,雖然起步較晚,但行動(dòng)較快。以中國(guó)科學(xué)院大連化物所林炳承課題組研制出了�(zhǔn)商品化的激光誘�(dǎo)熒光芯片分析儀和電化學(xué)芯片分析儀和相�(guān)的塑料分析芯� � 浙江大學(xué)亦推出了玻璃分析芯片 等為代表的一些研究單位已�(jìn)行了卓有成效的研�,但是企�(yè)尚未真正投入到此行業(yè)中來(lái)
按照目前的理解,芯片�(shí)�(yàn)室是富有一定功能的,功能化芯片�(shí)�(yàn)室大體包括三�(gè)部分:一是芯�;二是分析儀,包括驅(qū)�(dòng)源和信號(hào)檢測(cè)裝置;三是包含有�(shí)�(xiàn)芯片功能化方法和試劑��
芯片本身涉及到兩�(gè)方面:一是尺�;二是材料。現(xiàn)有典型的芯片約為幾�(gè)平方厘米,一般的通道尺寸�10�100mm 寬,5�30mm �,長(zhǎng)度約�3�10cm。其通道總體積較一般電泳毛�(xì)管小一�(gè)�(shù)量級(jí)左右約納升級(jí)�10 �9 L�??捎糜谛酒牟牧献畛�?jiàn)的為玻璃,石英和各種塑料。玻璃和石英有很好的電滲性質(zhì)和優(yōu)良的光學(xué)性質(zhì),可采用�(biāo)�(zhǔn)的刻蝕工藝加�,可用比較熟悉的化學(xué)方法�(jìn)行表面改�,加工成本較高,封接難度較大。常用的有機(jī)聚合物包括剛性的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA�,彈性的聚二甲基硅氧烷(PDMS)和聚碳酯(PC)等,它們成本低,可用物理或化學(xué)方法�(jìn)行表面改性,制作技�(shù)和玻璃芯片有較大的區(qū)別�
樣品和試劑的充分接觸、反�(yīng)或分離必須有外力的作�,這種外力一般為電場(chǎng)力、正壓力、負(fù)壓力或微管虹吸原理產(chǎn)生的力。人們常采用高壓電源�(chǎn)生電�(chǎng)力或泵產(chǎn)生正、負(fù)壓力作為�(qū)�(dòng)�。由芯片�(nèi)�(chǎn)生的信號(hào)需要被檢測(cè),目前最常用的檢�(cè)手段是激光誘�(dǎo)熒光,此外還有電化學(xué)、質(zhì)�、紫�、化�(xué)�(fā)光和傳感器等。激光誘�(dǎo)熒光檢測(cè)器主要由激光源、光�(xué)透鏡組和以光電倍增管或CCD 為主的熒光信�(hào)接收器件組成。特�(diǎn)是檢�(cè)靈敏度高,被廣泛采用;但�(xiàn)階段其體積仍然偏�。驅(qū)�(dòng)源和檢測(cè)裝置是芯片實(shí)�(yàn)室儀器的主要組成部分,其體積的大小直接決定了芯片分析儀的大�,因此人們正努力追求將這兩部分做到最��
電化�(xué)檢測(cè)由于其體積較小,與高壓電源一起可制成便攜式分析儀在尺寸上和芯片實(shí)�(yàn)室的概念匹配,加之有電化�(xué)響應(yīng)的物�(zhì)很多,所以在芯片中的�(yīng)用研究較�。電化學(xué)檢測(cè)器的一般做法是將電極集成到芯片�,采用安培或電導(dǎo)法�(jìn)行檢�(cè),其中電泳分離電壓對(duì)檢測(cè)電流的干擾是電化�(xué)檢測(cè)需要克服的�(wèn)題之一。用于電化學(xué)檢測(cè)的電極材料有碳糊、碳纖維、銅�、金絲等。被檢測(cè)物質(zhì)有氨基酸、肽、碳水化合物、神�(jīng)遞質(zhì)�。把電泳分離、酶�(lián)免疫和生物化�(xué)集成于一體的芯片�(shí)�(yàn)室研究已有報(bào)�,已可能�(shí)�(xiàn)多人同時(shí)檢測(cè)或多種免疫指�(biāo)的同�(shí)檢測(cè)�
�(chéng)�,檢�(cè)的方式多種多�,研究者們正努力將現(xiàn)有的檢測(cè)方法移植到芯片實(shí)�(yàn)室的檢測(cè)上,如質(zhì)譜法、紫�-可見(jiàn)檢測(cè)法等�?,F(xiàn)行的�(zhì)譜儀一般都體積龐大,與芯片�(shí)�(yàn)室的�(fā)展不匹配,不�(guò),近�(lái)Polla等研制出了質(zhì)譜芯片,他們把離子化腔、加速電極、漂移腔、檢�(cè)陣列等器件集成在只有一枚硬幣大小的硅片�,檢�(cè)�(zhì)量達(dá)10 -12 ��
功能化試劑盒是各種專一性芯片實(shí)�(yàn)室的特征性組成部分,它將寓于各種�(yīng)用之��
芯片�(shí)�(yàn)室的特點(diǎn)有以下幾�(gè)方面�
一、集成性�
目前一�(gè)重要的趨�(shì)是:集成的單元部件越�(lái)越多,且集成的規(guī)模也越來(lái)越大。所涉及到的部件包括:和�(jìn)樣及樣品處理有關(guān)的透析、膜、固相萃�、凈�;用于流體控制的微閥(包括主�(dòng)閥和被動(dòng)閥),微泵(包括�(jī)械泵和非�(jī)械泵�;微混合�,微反應(yīng)�,當(dāng)然還有微通道和微檢測(cè)器等。代表性的工作是美�(guó)Quake 研究小組�3574 �(gè)微閥�1000 �(gè)微反�(yīng)器和1024 �(gè)微通道集成在尺寸僅�3.3mm×6mm 面積的硅�(zhì)材料上,完成了液體在�(nèi)部的定向流動(dòng)與分��
二、分析速度極快�
Mathies 研究小組在一�(gè)半徑僅為8 厘米�(zhǎng)的園�(pán)上集成了384 �(gè)通道的電泳芯片。他�?cè)?25 秒內(nèi)檢測(cè)�384 份與血色病連鎖的H63D 突變株(在人HFE 基因上)樣品,每�(gè)樣品分析�(shí)間不到一秒鐘�
�、高通量�
如上所述的Quake 和Mathies兩�(gè)研究小組的研究成果已顯示出這一特點(diǎn)�
�、能耗低,物耗少,污染小�
每�(gè)分析樣品所消耗的試劑僅幾微升至幾十�(gè)微升,被分析的物�(zhì)的體積只需納升�(jí)或皮升級(jí)。Ramsey 最近報(bào)�(dǎo),他們已把通道的深度做�80nm,這樣其體積達(dá)到皮升甚至更�。這樣不僅能耗低,原材料和試劑及樣品(生物樣品和非生物樣品)極少(僅通常用量的百分之一甚至�(wàn)分之一或更少),從而使需要處理的化學(xué)廢物極少,也就是�(shuō),大大降低了污染�
五、廉�(jià),安��
�(wú)論是化學(xué)反應(yīng)芯片還是分析芯片由于上述特點(diǎn)隨著技�(shù)上的成熟,其�(jià)格將�(huì)越來(lái)越廉�(jià)。針�(duì)化學(xué)反應(yīng)芯片而言,由于化�(xué)反應(yīng)在微小的空間中�(jìn)�,反�(yīng)體積�,分子數(shù)量少,反�(yīng)�(chǎn)熱少,又因反�(yīng)空間體表面積大,傳質(zhì)和傳熱的�(guò)程很�,所以比常規(guī)化學(xué)反應(yīng)更安�。而分析芯片因污染�,而且可采用可降解生物材料,所以更�(huán)保和安全�
片實(shí)�(yàn)室由于它的發(fā)展涉及很多學(xué)科,又由于研究者的專長(zhǎng)和興趣不�,研究的�(cè)重點(diǎn)不同,因此重�(xiàn)出發(fā)展的多樣�,總的發(fā)展朝著更加完善的方向�(fā)��
1.芯片制造由手工為主的微�(jī)�(MEMS)技�(shù)生產(chǎn)逐漸朝自�(dòng)�、數(shù)控化的亞紫外激光直接刻蝕微通道方向�(fā)��
2.將�、閥、管�、反�(yīng)器等集于一�,呈高度集成�。代表性的工作是美�(guó)Qu ake 研究小組 將三千多�(gè)微閥、一千�(gè)微反�(yīng)器和一千多條微通道集成在尺寸僅有幾十�(gè)平方毫米面積的硅�(zhì)材料�,完成了液體在內(nèi)部的定向流動(dòng)與分��
3.用于芯片實(shí)�(yàn)室制造的材料呈現(xiàn)出多樣式,朝著越�(lái)越便宜的方向�(fā)�。由最初的�(jià)格昂貴的玻璃和硅片為材料,發(fā)展成為以便宜的聚合物材料,如聚二甲基硅烷(PDMS)、聚甲基異丁烯酸(PMMA)和聚碳酸酯(PC)等。因�,為將來(lái)的一次性使用提供了基礎(chǔ)�
4.由于不同樣品分離檢�(cè)的需�,分離通道表面的改性呈�(xiàn)出多樣性發(fā)�。用磺化、硝�、胺化及把帶雙官能團(tuán)的化合物耦合到表面的胺基上的辦法加以修飾可獲得各種分子組分的表面;用EDA、PDA、CAB、SPH 及有�(jī)硅烷和無(wú)�(jī)氧化物等加以修飾微通道表面,以改善吸附特�,改變疏水性和控制電動(dòng)力學(xué)效應(yīng)以提高分離效��
5.芯片實(shí)�(yàn)室的�(qū)�(dòng)源從以電滲流�(fā)展到流體�(dòng)力、氣�、重�、離心力、剪切力等多種手�。一種利用離心力的芯片已�(jīng)商品化,被稱為L(zhǎng)ab-on-a-CD,因?yàn)樵撔酒螤钕笠粋�(gè)小CD �(pán)�
6� 芯片�(shí)�(yàn)室的檢測(cè)技�(shù)朝著多元化發(fā)�。目前最常用的檢�(cè)器是熒光和電化學(xué)檢測(cè)�。隨著固�(tài)電子器件的發(fā)展,一些傳�(tǒng)的檢�(cè)方法也�(jìn)入這一�(lǐng)�,如采用半導(dǎo)體微波源的MIPAES 檢測(cè)、不需�(biāo)記的SPR 檢測(cè)、快速阻抗譜(FIS)檢�(cè)、NIR �(shí)間分辨熒光檢�(cè)�
7.應(yīng)用方向:芯片�(shí)�(yàn)室已從主要應(yīng)用的生命科學(xué)�(lǐng)域擴(kuò)展到其它�(lǐng)域。例如用于D NA、RNA、蛋白質(zhì)等方向分析檢�(cè),還用于化學(xué)和生物試�、環(huán)境污染的�(jiān)�(cè);監(jiān)控微秒級(jí)的化�(xué)和生物化�(xué)反應(yīng)�(dòng)力學(xué);用于許多化�(xué)合成反應(yīng)的研究,藥物和化�(xué)合成與篩選等。因�,芯片實(shí)�(yàn)室不僅為分析化學(xué)�,也為合成化�(xué)家特別是藥物合成化學(xué)家打�(kāi)了通往�(wú)限美好明天的大門(mén)�
8.芯片實(shí)�(yàn)室產(chǎn)�(yè)化發(fā)展越�(lái)越明顯、越快�。由于它的基�(chǔ)研究和技�(shù)研究越來(lái)越專和精,使整體技�(shù)�(fā)展速度加快,再加之它朝著檢�(cè)功能化方面發(fā)�,其�(yīng)用前景越�(lái)越廣。因�,產(chǎn)�(yè)化前景看�,有可能成為新的�(jīng)�(jì)增長(zhǎng)�(diǎn)�
維庫(kù)電子通,電子知識(shí),一查百��
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